双环春对乙酰氨基酚(重视药物性肝损伤)
（解放军总医院肝病医学部主任医师 邹正升）7月28日是第12个世界肝炎日，今年的主题是“消除肝炎”，旨在呼吁社会各界通过努力，进一步推进实现世界卫生组织2030年消除肝炎危害的防控目标。我国是世界上肝炎严重流行区之一，目前我国乙肝、丙肝的感染率逐年下降，非感染性肝病的发病率有逐年上升趋势，严重危害人民健康。
药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，其发生率较高，预测性差，且无特异性的治疗方案，正日益成为威胁人类健康的“隐形杀手”。让我们逐步揭开他的真面目。
1、“隐形杀手”易被忽视，越来越多的人“中枪”
药物的“过度使用”、减肥、保健、美容的时尚风行，加之食品添加剂和环境污染，人类正暴露于大量的化学物质威胁中，研究显示超过1100种的药物和草药可发生DILI。在所有住院肝病患者中，每大约10个肝病患者中就有1个以上患DILI。DILI患者近十几年来已大幅增长，已成为我国常见肝病的病因之一。
2、“隐形杀手”如何作案？
药物能“治”病，也能“致”病，一字之差，谬以千里。人们常说“是药三分毒”，现代普遍理解为凡是药物都有毒副作用，肝脏是药物浓集、转化、代谢的“化学加工厂”，90%的药物需要在肝脏中代谢，所以肝脏成为药物不良反应发生的重要场所。而肝脏中代谢酶基因的多态性，决定了不同的个体对药物的适应程度差异很大。
3、“隐形杀手”针对人群：中老年需谨慎 ！
我国社会和人口日趋老龄化，用药机会随之不断增多，甚至同时接受多种药物治疗，药物的联合使用容易出现药物间相互作用。随着年龄的增长，肝脏的药物代谢能力逐渐下降，肝脏血流量减少，使得药物在肝内代谢速度减慢，从而导致药物在血液中停留的时间延长，因此增加了中老年人发生DILI的风险。目前研究表明40岁以上DILI患者占62.06%，尤其40-49岁年龄段为发病高峰。对于中老年人，我们建议在用药时应在医生的指导下进行，而对于本身存在慢性肝病的患者，其用药则更应谨慎重，切忌自行盲目服药或随意加大药物剂量。
4、莫把“杀手”当“解药”，“中药”更需科学应用
欧美国家导致DILI的药物主要为抗生素及抗炎镇痛药。国内，中药或中草药则是较为多见的导致DILI的药物。传统的中草药被认为是“绿色天然药物”，然其潜在的肝毒性并不新奇，早在《本草纲目》一书中就已经阐述。一些植物，例如：苦杏仁、木薯、广豆根、北豆根、艾叶、毛冬青、黄独、苍耳子、大枫子、苦楝皮、鱼苦胆、千里光、天花粉等具有肝毒性早以为人所知。中草药的肝毒性可以是药物本身或其代谢产物的直接毒性作用，也可以是与炮制过程不规范，或是药物代谢过程中出现的免疫损伤。
在我国很多中药又往往与保健品“联系紧密”，例如，我们发现广泛应用于保健品和乌发的中药何首乌，无论其原药和各种炮制品，均有较强的肝毒性。在解放军总医院第五医学中心，关于何首乌肝损伤报告数居中草药品种之首，仙灵骨葆、壮骨关节丸，肝损伤报道也较多。因此，重新认识中药的安全性，规范和监控中药使用等方面的工作亟待解决。
5、如何发现“隐形杀手”正在行凶？
（1）存在潜伏期：服用可疑引起肝损伤的药物与导致肝损伤之间可有潜伏期。短则数天，常有过敏反应，长则1至9个月，常为代谢特异质性。潜伏期超过1年的情况常见易慢性自身免疫肝炎样的DILI。
（2）排除其他病因：首先需排除急性病毒性（甲型、乙型、丙型、丁型和戊型）肝炎、慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、自身免疫相关肝损伤以及其他遗传代谢的原因引起的肝损伤。
（3）有基础肝病需鉴别：是药物叠加还是原有肝病加重？有报道，DILI患者有超过6%有既往肝病，而既往有肝病的患者有1%可出现DILI。
6、肝脏受伤了，可以治疗吗？
绝大多数DILI没有特异性的治疗方法，其主要治疗原则包括1）停用并避免再次使用可疑或同类药物，但也要充分权衡后续原发病加重的风险；2）特定的解毒治疗，比如：N-乙酰半胱氨酸可治疗对乙酰氨基酚中毒；3）根据肝脏受损特点，适当使用保肝、降酶、退黄等药物，如：多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、甘草酸制剂、双环醇、熊去氧胆酸等；4）急性或亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
7、“隐形杀手”治愈难，科学家攻克有效安全治疗新方案
解放军总医院第五医学中心DILI临床科研团队是一支长期致力于DILI研究的团队，基于中心每年十余万肝损伤患者的庞大临床资源库，承担了全国DILI患者的收治工作。
该中心近20年的数据显示，DILI住院患者中有近四分之一的患者在“治愈”或好转半年后病情复发而慢性化。中心纪冬、邹正升、肖小河3个团队已建立了慢性DILI反复发作预测模型（BNR-6），可以有效预测易慢性化人群。这类人群常规治疗效果不好，虽然人们常常闻“激素”色变，但糖皮质激素已被国际上公认可能存在疗效。中心邹正升、赵景民、肖小河3个团队经过多年的临床治疗经验，探索出一套成熟的慢性复发性DILI 48周糖皮质激素递减治疗方案（48W-SSR）。历经近7年研究，证实该方案疗效明确，副作用少，相关论文已发表于国际消化药理和治疗学领域权威杂志《Alimentary Pharmacology & Therapeutics》。这为未来DILI诊治的指南修订提供了可行性方案，为国际慢性DILI的安全、有效、规范治疗贡献了可复制、可推广的中国方案，切实达到了让患者面对激素不再恐惧，将激素变为治疗利器的良好效果。
未来，该团队将继续探索DILI的深层机制，并优化治疗方案，有望彻底解决患者病情反复带来的各种痛苦。
(韩琳 整理)
